6月21日，是世界渐冻人日。虽然时值盛夏，但是对于渐冻症患者来说，他们的躯体却像是处于寒冬一般，渐渐被“冷冻”。
渐冻症病因复杂，尽管目前已经有多个基因以及环境因素被发现与渐冻症的发病有关，但是具体的发病机制还没有统一的定论。
而由于其疾病表型的复杂性，体内模型，尤其是小鼠模型，则成为了渐冻症机理研究和药物研发过程中不可或缺的资源。
杰克森实验室收录了上百种渐冻症的小鼠模型，在这篇文章中，我们将为大家介绍使用最为广泛的几个模型以及它们的特点。
——SOD1 G93A转基因小鼠模型
SOD1与渐冻症的相关性在1993年就被发现，是最早被发现的与ALS相关的基因。也因此，SOD1 G93A转基因小鼠是最早建立的，且应用范围最广的ALS小鼠模型，科学界对于ALS的理解，诸如谷氨酸盐的毒性、胶质细胞、线粒体异常与病理进程的关系等，大部分都源自基于该模型的研究。也因此，在MGI数据库中可以查找到大量的研究数据，为后续研究提供了重要的参考。
常用的SOD1 G93A模型有两个品系，主要的差异在于遗传背景，以及由此带来的发病时间和严重程度的不同。
使用最广泛的ALS小鼠模型：
▲ B6SJL-Tg(SOD1*G93A)1Gur/J（#002726）
● 常用名：SOD1-G93A
● 遗传背景：C57BL/6J（#000664）和SJL/J（#000686）混合遗传背景
● 表达人源SOD1突变体，93位甘氨酸突变为丙氨酸（G93A）[1]
● 寿命缩短：在128 ± 9.1日龄时生存率为50%
▲ B6.Cg-Tg(SOD1*G93A)1Gur/J（#004435）
● 常用名：B6 SOD1-G93A
● 遗传背景：C57BL6/J（#000664）同源遗传背景
● 表达人源SOD1突变体， 93位甘氨酸突变为丙氨酸（G93A）[1]
● 寿命缩短：在157 ± 9.3日龄时生存率为50%，比#002726略有延迟。
——TDP43小鼠模型
TDP43是一个DNA结合蛋白。在健康的神经元中，TDP43主要存在于细胞核内；而在ALS病人的问题神经元中，TDP43则在胞质聚集——这也被认为是ALS非常重要的病理学标志。TDP43的突变于ALS发病的关系在2008年前后被证明，在此之后大约有20个基于该基因的小鼠模型被构建出来，这些模型包括不同的突变位点、不同的启动子以及位于不同的遗传背景。
其中较为常用的一个模型是利用Thy1启动子表达野生型TDP43的转基因小鼠，也正是在这一模型上降低Ataxn2被验证可以改善ALS的表型。
▲ B6;SJL-Tg(Thy-TARDBP)4Singh/J（#012836）
● 遗传背景：C57BL/6J（#000664）和SJL/J（#000686）混合遗传背景
● Thy1启动子启动野生型TDP43表达
● 半合子和纯合子小鼠可作为不同严重程度的疾病模型；尤其适用于研究TDP43的积累在ALS中的作用。
——Profilin(Pfn1)小鼠模型
Profilin(Pfn1)在2012年前后才被发现与ALS相关，大约1%的ALS病人中存在这个突变。这是一个与细胞骨架相关的蛋白，其与疾病相关的突变也大多发生在与actin结合的位置附近。
▲ Thy1.2-PFN1C71G/Prp-PFN1C71G（#028608）
● 遗传背景：FVB/NJ同源遗传背景
● Thy1启动子和 Profilin启动子同时驱动PFN1突变体表达（C71G）
● 三转和两转的基因型呈现不同程度的表型
——CORF72小鼠模型
在约40%家族性ALS病人的9号染色体上，CORF72这个基因的第一个内含子中存在一段六核苷酸的高度重复序列（GGGGCC）。在正常人群的染色体上，这段序列的重复通常少于23次，而在ALS病人的染色体上，该重复的次数往往高达5000次。
▲ C57BL/6J-Tg(C9orf72_i3)112Lutzy/J (#023099)
● 常用名：Tg(C9orf72_3) line 112
● 遗传背景：C57BL/6J
● 六核苷酸多次重复序列转基因；为了保证该品系小鼠的一致性，JAX会用Southern Blot确认每一个繁育对的六核苷酸序列重复情况。
● 半合子个体中，约12周可在脑区大部分神经元中检测到RNA foci的形成
● 可用 Tg(C9orf72_2) line 8(023088)作为对照品系
杰克森实验室收录了上百种ALS小鼠模型，更多的ALS疾病模型，欢迎使用JAX小鼠搜索引擎：
关于常见的ALS小鼠模型表型比较，可以参考ALZFORUM：
https://www.alzforum.org/research-models/als
